Клінічні дослідження ефективності препаратів для лікування меланоми

Рак шкіри з кожним роком стає все більш поширеним захворюванням. Його різновид – меланома відноситься до пухлин, які стійкі до променевої терапії. Ефективне хірургічне лікування меланоми можливе на ранніх стадіях. Тому так багато уваги приділяється клініцистам до можливостей медикаментозного лікування меланом.

Дізнайтеся у статті на estet-portal.com про сучасні препарати для лікування меланоми, які підтвердили свою ефективність у численних клінічних дослідженнях.

Інгібітором BRAF-кінази в лікуванні меланоми

Препарат добрафеніб, що відноситься до класу сульфанілідів, є зворотним АТФ-конкурентним інгібітором BRAF-кінази І типу. Цей препарат був схвалений для лікування меланоми Управлінням з контролю продуктів харчування та лікарських засобів США та Європейським агентством з лікарських засобів.

Читайте нас у Instagram!

>

Підставою для цього стали результати багатоцентрового відкритого рандомізованого дослідження ІІІ фази BREAK-3. Доклінічні випробування показали, що взаємодія препарату добрафенібу в наномолярних концентраціях з клітинними лініями меланоми протягом 72 годин характеризувалася потужним гальмуванням фосфорилювання позаклітинної сигнал-регульованої кінази (extracellular signal-regulated kinase, ERK) та пролі.

В експериментальній моделі меланоми з BRAFV600E мутацією пероральний прийом добрафенібу забезпечував гальмування ERK та пригнічення росту пухлини.

Оптимальним режимом призначення препарату добрафенібу є доза 150 мг перорально двічі на день у вигляді монотерапії або комбінації з траметинібом. Після прийому препарат досягає максимальної концентрації у плазмі крові через 2 год; середня біодоступність становить 95%. У кількох дослідженнях було також продемонстровано відповідь на лікування доброфенібом метастазів у мозок.

Небезпека меланоми повік: характерні симптоми та ефективне лікування пухлини

Нова ера лікування меланом

Відкриття ролі сигнального шляху RAS/RAF/MEK/ERK у меланомагенезі та його подальше вивчення ознаменували початок нової ери у лікуванні меланом. Втім, незважаючи на відмінні результати застосування інгібіторів кінази I покоління, які значно перевищували ефективність традиційної схеми − поєднання оперативного втручання та хіміотерапії, − середня тривалість терапевтичної відповіді була невеликою у зв'язку із запуском генетичних та епігенетичних механізмів резистентності до лікування, в основному за рахунок парадоксальної реактивації сигнального шляху мітоген-активованої протеїнкінази (mitogen-activated protein kinase, MAPK).

Інноваційною стратегією, спрямованою на протидію цієї резистентності, стало повідомлення інгібіторів BRAF-кінази з інгібіторами кіназ низхідного сигнального шляху фосфорилювання MAPK, а саме MEK та ERK.

Схильність до меланоми: причини переродження невусов

Подібна комбінація дозволяє подолати парадоксальні ефекти, блокуючи найважливіший шлях вислизання пухлини з-під терапевтичного впливу, і до того ж характеризується рядом додаткових переваг, у тому числі більш потужною та тривалою клінічною відповіддю, а також меншою токсичністю та зниженням кількості побічних ефектів, які виникали внаслідок парадоксальної реактивації сигнального шляху MAPK при монотерапії BRAF-інгібітор.

Крім подолання даної парадоксальної активації важливим показанням до призначення інгібіторів MEK є лікування за геном NRAS-мутантних меланом, які характеризуються більшою агресивністю та гіршим прогнозом, ніж BRAF-мутантні.

Препарат траметиніб при неоперабельних меланомах

Траметиніб є зворотним алостеричним АТФ-конкурентним інгібітором МЕК1 і МЕК2 III типу. Препарат траметиніб може призначатися у вигляді монотерапії, проте частіше застосовується у комбінації з добрафенібом для лікування дорослих пацієнтів з неоперабельною або метастатичною меланомою.

Траметиніб призначається внутрішньо у дозі 2 мг 1 раз на день; біодоступність препарату становить 72%. Пацієнтів групи хіміотерапії, у яких спостерігалося прогресування хвороби, переводили на траметиніб. Порівняно зі стандартною хіміотерапією монотерапія траметинібом покращувала і загальне виживання, і виживання без прогресування хвороби.

Фотодинамічне лікування онкологічних захворювань шкіри

Комбінація препаратів траметинібу та добрафенібу дозволяє значно покращити клінічну відповідь на лікування, а також полегшити контроль токсичності, пов'язаної з парадоксальною активацією МАРК-шляху при застосуванні BRAF-інгібіторів. У пацієнтів, які підлягають лікуванню комбінацією препаратів добрафенібу та траметинібу, виживання без прогресування хвороби та загальне виживання були вищими, ніж у групі монотерапії препаратом добрафенібу. Для групи комбінованого лікування було також підтверджено меншу кількість побічних ефектів.

Таким чином, протягом тривалого часу стандартне ведення пізніх стадій меланоми було обмежено хіміотерапією, яка характеризувалася низькою частотою відповіді на лікування та мінімальним впливом на виживання. Відкриття ролі мутацій гена BRAF у патогенезі меланом змінило погляди лікування цього новоутворення, дозволивши з'ясувати, що причинним чинником меланомагенеза є активація сигнального шляху МАРК під впливом онкогенних мутацій. Саме цей шлях підтримує зростання, виживання та поширення злоякісних меланоцитів.

Гіперпігментації – ні: ефективний алгоритм боротьби з пігментними плямами

Далі фармацевтичні розробки дозволяють гальмувати сигнальний шлях MAPK за допомогою малих молекул, впливаючи на мутований BRAF-протеїн і низхідні MEK-кінази. Хоча монотерапія була клінічно ефективною, комбіноване лікування BRAF- та MEK-інгібіторами вражаюче покращило клінічну відповідь та виживання пацієнтів з меланомою.

Зміни стану сальних залоз у період менопаузи