Ботулотоксин: страшна отрута або безцінні ліки

Про фармакологічні властивості, можливості та побічні ефекти препаратів ботулотоксину написані сотні статей. Про способи та техніку їх запровадження ведуть дискусії фахівці. Важко додати до портрета цього лікарського засобу бодай один штрих. Сьогодні на професійному ринку є ціла родина препаратів, що містять ботулотоксин, але вони не є "близнюками" і мають різні профілі безпеки та ефективності, а також відмінності, пов'язані з виробництвом, складом та алгоритмом застосування.

Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомін та інші "родичі"

Ботокс, диспорт, лантокс, ксеомін - всі ці препарати дійсно є "найближчими родичами", вірніше, це комерційні назви лікарських препаратів, що представляють одну і ту ж діючу речовину - токсин ботулізму типу А. Сімейство це нечисленне, але тим і цінне.

Препарати є представниками фармакологічної групи холінергічних лікарських засобів, що зменшують виділення ацетилхоліну. Це означає, що на відміну від інших холінергічних речовин, вони є речовинами пресинаптичної дії, що виділяє їх в окрему підгрупу і робить несхожими як щодо застосування, так і за властивостями.

У сучасній історії ботулотоксин пройшов довгий шлях від найпотужнішої смертельної природної отрути до сильнодіючої нервово-паралітичної отрути, а потім до високоефективного лікарського засобу.

Група холінолітиків пресинаптичної дії представлена ​​не лише препаратами ботулінічного токсину типу А, а й типу В. Отже, у цих препаратів є "брати" - це препарати ботулінічного токсину типу В: нейроблок (Elan Plc., Ірландія) та міоблок (Elan Pharmaceutical, США), які також успішно застосовуються в медицині.

"Ковбасна отрута", "танець святого Вітта" та Наполеон

Історія виникнення препаратів ботулотоксину сягає глибини XVIII століття, коли в Німеччині після вживання в їжу ковбаси захворіли 13 осіб, шестеро з яких померли.

"Хрещеним батьком" дослідження ботулотоксину можна назвати лікаря, вченого та письменника музичних балад J. Kerner, який у 1817 р. опублікував у "Газеті природничих наук і фармакології Тюбінгена" опис смертельного харчового отруєння, яке, до речі, було відомо ще у часи Римської імперії. Він досліджував 155 випадків захворювання, описав симптоми, особисто лікував хворих, розкривав трупи, годував отруєною ковбасою кішок, кроликів, птахів та риб, а потім препарував тушки. Дослідник дійшов висновку про те, що ліків від отруєння не існує і головне у цій справі – профілактика! Варити і коптити всі м'ясні продукти - ось основний засіб боротьби з "ковбасною отрутою".

Швидше за все, німецькому лікарю були відомі слова Парацельса – Dosis sola facit venenum (тільки доза створює отруту). Адже він уже тоді припустив, що малі дози "ковбасної отрути" явно будуть корисними для лікування хворих малою хореєю, яку в ті часи називали танцем святого Вітта: одним із симптомів хвороби був гіперкінез (надмірні мимовільні рухи), а токсин допоміг би розслабити м'язи.

Наступним ученим, який зацікавився ботулізмом, став бельгієць E. van Ermengen. У 1897 р. він вивчив зразки зараженого стегенця, вживання якого викликало отруєння та смерть на церемонії Ellezelle Music Society. Витяжкою з цього стегенця E. van Ermengen нагодував голубів і кроликів і з'ясував, що прогресуючий параліч м'язів, що виникає, призводить до смерті в результаті зупинки дихання.

Грунтуючись на різних дослідах, він зробив висновок, що це найвбивчіший з відомих людству токсинів (що виявилося правдою), а мікроорганізм, який виділяє цей токсин, розвивається у процес консервування м'ясних продуктів. Так з'явилася бактеріальна теорія, а виділений мікроб отримав ім'я "на честь" латинської назви ковбаси (botulus) – Bacillus botulinum (нині – клостридії ботулізму).

Цього ж року Kerner створив першу імунну сироватку від ботулізму. В даний час відомі різні серотипи ботулінічного токсину: тип А, відкритий Е. van Ermengen в 1896, тип В, ​​відкритий Leuchs в 1910, тип C - Bengston в 1922, тип C3 - Seddon (1922) , тип D - Theiler (1920-1927 рр.), тип E - E. Кушнір (1934), тип F - Moller і Scheibel (1960) і, нарешті, тип G.

Непрямо до цієї історії причетний і Наполеон Бонапарт: у пору безперервних військових кампаній імператор обіцяв премію тому, хто винайде надійний спосіб збереження їжі. Так з'явилися консерви. Оскільки безкисневе середовище ідеальне для утворення токсину ботулізму, в консервованих продуктах (без повноцінної термічної обробки) токсин може зберігатися роками.

Несподіваний побічний ефект

У роки Другої світової війни токсином зацікавилися у зв'язку з можливістю його застосування як бактеріологічна зброя. Дослідження більшості ефектів різних серотипів ботулінічного токсину припадало на цей період.

C. Lamanna у 1946 р. вперше виділив токсин типу А у кристалічній формі (саме така форма потрібна для розробки препаратів), а Burgen у 1949-му встановив, що механізм дії ботулінічного токсину полягає у блокаді нервово-м'язової передачі. А. Скотт у 1973 р. вперше провів випробування нейротоксину на тваринах, а потім, у 1978 р., - на людях, згідно з протоколом, схваленим FDA (США).

Обмовимося, що в дослідженнях Скотта не було нічого антигуманного: ще в 1950-х роках. вчені встановили, що токсин, очищений і сильно розбавлений, можна використовувати в медицині для розслаблення м'язів.

В цей час були проведені випробування на тваринах.

Результати вразили всіх! Багаторазово розведений токсин усував косоокість у тварин. При цьому токсин не всмоктувався з місця введення, не викликав побічних ефектів, а його дія була практично локальною.

Пошук оптимальної технології очищення та одержання кристалічного високоочищеного ботулотоксину тривав майже 40 років. У грудні 1989 р., насамперед завдяки роботам офтальмолога А. Скотта, FDA (США) схвалила ботулінічний токсин типу А для лікування косоокості, геміфаціального спазму (мимовільного одностороннього скорочення лицьової мускулатури) та блефароспазму (мимовільного заж під назвою ботокс - ефективного та безпечного засобу у неврології.

Десятки натхнених лікарів та вчених розпочали дослідження можливостей застосування нейротоксину при інших показаннях. З цього часу розпочалася тріумфальна історія сходження ботулотоксину на медичний Олімп.

У 1990 р. у журналах "Дерматологія" та "Хірургічна онкологія" були опубліковані перші статті про використання ботулінічного токсину типу А в косметологічній дерматології.

Було представлено результати 17 тисяч курсів лікування (!) на 7 тисяч пацієнтів.

Косметичні ефекти нейтротоксину допоміг виявити щасливий випадок - як неодноразово траплялося у фармакології. Одна з пацієнток офтальмолога J. Carruthers, що лікувалася від блефароспазму, звернула увагу на те, що зморшки на її обличчі після лікування ботулотоксином стали менш вираженими.

Виходило, що хворі після ін'єкції ботулотоксину не тільки позбавлялися спазмів лицьової мускулатури, а й отримували привітне, розслаблене й моложаве обличчя як... "побічний ефект"! І хоча зморшки у списку показань до застосування цього препарату не значилися, лікарі почали застосовувати ботокс не за прямим призначенням. Таке привабливе зникнення зморшок після однієї ін'єкції ботулінічного токсину типу А швидко спричинило поширення цієї техніки. З 1995 р. кількість застосувань ботулінічного токсину А для омолодження обличчя зростала у геометричній прогресії.

Проводились конференції та семінари, незважаючи на те, що свідчення для такого застосування не були схвалені ні в Європі, ні в США. У косметології у період з 1997 по 1999 р.р. використання ботоксу збільшилось на 665%! У результаті 2002 року FDA схвалило застосування ботокса усунення мімічних зморшок на лобі й навколо очей у косметології. І почалася нова ера...

Існує кілька типів ботулінічного токсину (А, В, С, D, E, F, G), які відрізняються за імунологічними та хімічними властивостями. Ботулотоксин не має смаку, кольору, запаху та вважається найскладнішим білком, який здатний синтезувати живий організм. Його маса відповідає верхній межі можливої ​​маси білка і становить близько 150 000 атомних одиниць мас, що втричі перевищує середній розмір звичайного білкового ланцюга.

У природі не існують речовини токсичніші. Найотруйніша штучно синтезована речовина - діоксид - у 70 000 разів слабша за ботулотоксин. Середня летальна доза (LD50) типу А становить 0,001 мкг/кг, але найбільш токсичним вважається тип D (LD50 = 0,0004 мкг/кг ваги). І хоча ботулотоксин типу А є одним із найотруйніших серед 7 існуючих серотипів і його дія триває довше за інші, він був першим і довгий час єдиним на фармацевтичному ринку.

Нещодавно з'явилися препарати ботулотоксину типу В. Інші типи токсину в медицині поки не застосовуються, але в експериментальній практиці вже ведуться дослідження щодо використання типів С і F. В даний час вивчення ботулінічного токсину типу А проводиться дерматологами, отоларингологами, офтальмологами, неврологами, проктологами, урологами, гінекологами, гастроентерологами та, звичайно, косметологами та пластичними хірургами.

Структура лікарських препаратів ботулотоксину типу А

Лікарські препарати, що представляють будь-який серотип токсину ботулізму, складаються із самого нейротоксину, нетоксичних комплексних білків та фармацевтичних допоміжних речовин.

Дозування препаратів виражається в одиницях дії (ОД) або в т.з. мишачих одиницях (MЕД): кожна одиниця відповідає середній летальній дозі (LD50) для самок мишей вагою 18-22 г кожна. При ін'єкції препарату для людини масою 70 кг (це було встановлено приблизно – і на мавпах, а не на людині) смертельною вважається доза 3000 ОД (тобто 30 флаконів ботоксу).

Існуючі лікарські препарати ботулотоксину типу А - ботокс, диспорт, ксеомін і лантокс - хоч і "найближчі родичі", але все-таки не є "близнюками", вони мають різні профілі безпеки та ефективності, відмінності, пов'язані з виробництвом, складом та алгоритмом застосування.

Препарат під назвою Ботокс  (Botox^R ) являє собою очищений нейротоксиновий комплекс - ботулотоксин типу А-гемагглютинін (який в лабораторних умовах виробляють мікроорганізми), з'єднаний із сироватковим альбуміном людини. Зберігається препарат у морозильній камері та розводиться безпосередньо перед введенням. Він займає лідируючі позиції на фармацевтичному ринку. Так, у 2006 р. у США було вироблено 11,5 млн. процедур ін'єкцій ботокса. Ці ін'єкції, обігнавши ліпосакцію та імплантати молочних залоз, посіли почесне перше місце серед процедур естетичної хірургії. Ботокс є найбільш вивченим препаратом, зареєстрованим більш ніж у 75 країнах світу.

Диспорт також є очищеним комплексом ботулотоксину типу А, але відрізняється нижчою молекулярною масою, а отже, вищою дифузією препарату в тканині, що може підвищувати частоту виникнення побічних ефектів. За клінічною активністю 3-5 ED диспорт відповідають 1 ED ботоксу. Одна з головних умов застосування препаратів - абсолютна свіжість, тому дуже важливо дотримуватись правил зберігання. Для диспорту достатньо холодильника, тоді як ботокс повинен зберігатись у морозильній камері. У розведеному стані диспорт зберігається не більше 1 години, а ботокс – до 4 годин.

Ксеомін (Xeomin^R ) відрізняється від своїх попередників - ботокса та диспорту - тим, що містить ізольований нейротоксин типу А, таким чином, він звільнений від непотрібних та неефективних комплексних білків, які навантажують імунну систему пацієнта та збільшують ризик виникнення звикання. Чистий нейротоксин має низьку імуногенність з мінімальним антигенним та білковим навантаженням на організм. За активністю ботокс і ксеомін ідентичні, але ксеомина характерно швидший початок дії. Препарат не вимагає заморожування та зберігання в особливих умовах, зберігає стабільність при зберіганні при кімнатній температурі до 25°С. Дозволено до застосування у 14 країнах світу.

Препарат лантокс також є ліофілізатом для приготування розчину для ін'єкцій, як і інші препарати ботулотоксину типу А. До його складу входять неактивні інгредієнти: желатин, сахароза і декстран. У лантоксі, на відміну інших препаратів, токсин пов'язані з желатином, який стабілізує нейротоксин, зберігаючи його біологічну активність.

У Ботоксі та Диспорті як стабілізатор використовується сироватковий альбумін. Обидва стабілізатори мають свої переваги та недоліки: джерело желатину - велика рогата худоба; сироватковий альбумін одержують від людини (здорових донорів). Желатин, що входить до складу препарату, повинен бути кришталево чистим: згадайте про пріони і "коров'ячий сказ" (губчастої енцефалопатії великої рогатої худоби).

Сироватковий альбумін має у своєму складі амінокислоту цистеїн, яка посилює агрегацію ботулотоксину та веде до втрати його токсичності, а отже, і активності. Тому такі препарати містять більшу концентрацію анатоксину порівняно з лантоксом. Кожна ампула міоблоку (нейроблоку) є готовим розчином для ін'єкцій і містить ботулотоксин типу В в комплексі з альбуміном людської сироватки, хлоридом натрію і сукцинатом натрію. Розчин має низький рН, що дає біль при ін'єкції. Приблизно 1 МО ботоксу відповідає 40 МО міоблоку (нейроблок).

Відомо, що ботулотоксин В сильніше та ефективніше діє на вегетативну нервову систему, ніж на соматичну. Тому в даний час дозволене застосування цього типу ботулотоксину обмежується цервікальною дистонією. Для застосування цих препаратів у косметології потрібні додаткові дослідження.

Механізм дії приепаратів, що містять ботулотоксин 

При ін'єкції будь-якого препарату ботулотоксину в тканинах відбувається поділ нейротоксину та білкового комплексу. Вважається, що механізм дії нейротоксину обумовлений блокадою пресинаптичної мембрани та порушенням виділення медіатора ацетилхоліну в синаптичну щілину.

Залежно від типу тканини порушується холінергічна нервово-м'язова передача або холінергічна вегетативна передача імпульсів до потових, слізних, слинних залоз або гладких м'язів. І хоча до кінця цей процес поки не вивчений, цей механізм дії є найімовірнішим.

При звичайній внутрішньом'язовій ін'єкції початок дії припадає на 2-3 добу, максимум на 14-15 добу, а через 45 діб ефект починає повільно згасати. Блокада передачі імпульсу в синапс є незворотною. Вважається, що відновлення проходження імпульсу через синаптичну щілину відбувається за рахунок утворення нових колатералей у нервових волокон.

Таким чином, вся поперечносмугаста мускулатура, гладкі м'язи та потові залози є потенційними органами - мішенями для лікування ботулінічним токсином. Ботулінічний токсин протягом деякого часу концентрується в місці його внутрішньом'язового введення, де зазнає часткового метаболізму, потім потрапляє в системний кровотік. В організмі він дуже швидко метаболізується з утворенням простіших молекулярних структур. Виводиться у вигляді метаболітів переважно нирками.

Препарат ботулотоксину: Отрута або рятувальник

В даний час препарати ботулотоксину показані при лікуванні будь-якого доступного для його введення м'яза, що знаходиться в стані патологічного скорочення. Ось далеко не повний перелік захворювань, за яких препарати ботулотоксину просто необхідні.

Страбізм (косоокість), блефароспазм, спастична кривошия, фокальні дистонії, тики, спастичність, головний біль напруги, дитячий церебральний параліч (старше 2-х років), геміфаціальний спазм, міофасціальні болі, тремор, локальний гіпергідроз, спастична дис дистонія, дистонія кінцівок, езофагеальна ахалазія, спастичний сечовий міхур, вагінізм, спазм сфінктерів прямої кишики, анальні тріщини, ентропіон, захисний птоз.

Існують і більш рідкісні захворювання, при яких препарати ботулотоксину є практично єдиними ліками, що усувають причину захворювання. Наприклад, феномен “крокодилових сліз”, який був описаний вперше в 1928 р. (досі у світі зареєстровано трохи більше сотні випадків). Ця сльозотеча, що виникає під час їжі, пов'язана з ураженням лицьового нерва. Хворий мимоволі плаче, коли жує, особливо при вживанні твердої чи гострої їжі.

Або синдром Люсі Фрей - біль в області скроні, вуха і нижньої щелепи, що супроводжується гіперемією шкіри і посиленим потовиділенням. Напади провокує гаряча їжа, фізичне навантаження, перегрівання, емоційний стрес. Вважається, що в основі синдрому – ураження вушно-скроневого нерва. Ще недавно єдиним радикальним способом лікування було перетин вушно-скроневого нерва.

Інші показання для лікування ботулінічним токсином ще вивчені недостатньо - серед них "тенісний" лікоть (м'язова напруга), міоклонус піднебіння, заїкання, ністагм, гіперплазія передміхурової залози. Всі ці хвороби чекають на висновки дослідників з приводу ефективності нейротоксину в цих випадках.

В естетичній медицині показаннями для застосування ботулотоксину типу А є мімічні зморшки в області чола, міжбрівної та параорбітальної зонах, спинки носа, підборіддя, горизонтальні та вертикальні зморшки шиї, кутів рота та області декольте.

Протипоказання до застосування препаратів ботулотоксину

Протипоказання до застосування ботулотоксину нечисленні та обумовлені основним механізмом його дії – це будь-які захворювання з порушенням холінергічної передачі. Не можна застосовувати ботулотоксин одночасно з лікарськими препаратами, що порушують цю передачу, наприклад, з аміноглікозидами або міорелаксантами. Ліки, що перешкоджають згортанню крові (такі як аспірин), можуть збільшувати ризик кровотечі.

Особливу обережність необхідно дотримуватись щодо вагітних, оскільки клінічні випробування на вагітних не проводилися і віддалені результати невідомі. Цікаво, що за весь час застосування препаратів ботулотоксину не описано жодного випадку гіперчутливості (алергії).

Можливі реакції на допоміжні компоненти препарату, але не на сам ботулотоксин.

І все-таки це отрута? Можливі побічні дії

Побічна дія може спостерігатися у всіх лікарських препаратів, і ботулотоксин – не виняток. Будь-які побічні ефекти можна розділити на місцеві (які виникають на місці введення) і системні (які виникають після потрапляння ліків у системний кровотік).

Усі побічні несприятливі ефекти (як і позитивні лікувальні) є повністю оборотними.

З місцевих (локальних) реакцій - це мікрогематоми, які розсмоктуються протягом тижня, нетривалі болючі відчуття в місці ін'єкції. Крім цього, можливе поширення дії препарату на м'язові групи, розташовані поблизу місця ін'єкції, для яких не була призначена ін'єкція. Такі побічні ефекти залежать від введення ботулінічного токсину і виявляються у вигляді втрати м'язового тонусу у цієї групи м'язів.

Наприклад, при лікуванні блефароспазму може виникнути птоз або сльозотеча, якщо дія препарату пошириться на м'язи верхньої повіки або гладкі м'язи слізних залоз. Такі побічні ефекти зазвичай не вимагають лікування та проходять протягом 30 днів.

Інші "сюрпризи" можуть виникнути тільки через неякісне виконання процедури самої ін'єкції - пошкодження голкою нервів або судин, що проходять в місці ін'єкції, що можливо при введенні будь-якого препарату, а не тільки ботулотоксину.

Системні побічні ефекти характерні при застосуванні великих доз препаратів (200 ОД та більше). Такі дози використовують при лікуванні неврологічних захворювань, де препарат вводять у великі за обсягом поперечносмугасті м'язи. У косметичній медицині подібні дозування зазвичай не використовуються. До системних побічних ефектів відносять загальну слабкість, яка протягом тижня поступово минає.

І останнє - антигенні властивості: вся фармацевтична промисловість бореться з ними, винаходячи різноманітні препарати ботулотоксину. За статистикою, антитіла утворюються у 1-5% пацієнтів після повторних ін'єкцій.

Ризик утворення антитіл при призначенні ботулотоксину залежить від різних факторів. Один із них – проміжки між ін'єкціями. Вони мають бути якомога довшими. Другий фактор - кількість одиниць препарату, що вводиться при кожній процедурі. Воно має бути якнайменше. Утворенню антитіл сприяють введення великих доз (понад 250 ОД), що знову ж таки характерно для неврологічної практики. Третій фактор - це вибір самого препарату, оскільки кожен з них має певну біологічну активність (висока специфічна біологічна активність свідчить про низький ризик утворення антитіл).

Препарати ботулотоксину за своєю біологічною активністю розташовуються в наступній послідовності: міоблок (нейроблок) – 5, ботокс – 60, диспорт – 100, ксеомін – 167 МО/нг ботулінічного нейротоксину. Отже, для міоблоку та нейроблоку ризик розвитку толерантності досить високий, а для ксеоміну – найнижчий.

Правила, яких необхідно дотримуватись в естетичній медицині при застосуванні ботулотоксину:

1. Для зниження хворобливості та профілактики появи мікрогематом необхідно прикладати лід на область введення до та після ін'єкцій та використовувати найтонші голки.

2. Завжди тримати в полі зору шкалу шприца, незалежно від місця ін'єкції або напряму кінчика голки.

3. Уникати потрапляння препарату до кровоносних судин.

4. Дотримуватись анатомічних меж областей.

5. Розташовувати кінчик голки в напрямку від ока.

Для інформації

За даними FDA (США), за період 1989-2003 років. ін'єкції ботоксу призвели до смерті пацієнтів у 28 випадках. У 2008 р. FDA випустило застереження, що застосування ботоксу може спричинити порушення дихання та інші побічні дії.

Всі ці випадки не мають відношення до естетичної медицини - вони виникали при медичному застосуванні великих доз препаратів у терапії спастичного паралічу як у дорослих, так і у дітей. Звернемо вашу увагу, що це захворювання не значиться у показаннях до застосування ботулотоксину у дітей, і тут лікарі діяли на свій страх та ризик, оскільки дозування, курси та схеми лікування таких захворювань не розроблені. Випадки смертельних наслідків у дорослих не можна безумовно пов'язати із застосуванням ботулінічного токсину, оскільки вони могли бути наслідком перебігу наявних у хворих захворювань.

На сьогоднішній день до FDA (США) не надходило інформації про системні побічні дії препаратів, які застосовуються для косметичних цілей. Але все ж таки в базі даних ВООЗ зареєстровано 1017 повідомлень про несприятливі побічні реакції на ботулінічний токсин.

Безперечно, ботокс - дитина XXI століття. Якщо одна ін'єкція ботулотоксину може прибрати з обличчя "грецьку маску трагедії", "гусячі лапки", "лінії похмурості" або "лінії сну", зробити обличчя молодшим і привітнішим, треба задіяти цю техніку - ця логіка ще в XX столітті виглядала зовсім неприродно . Але часи змінюються, а з ними погляди, думки та судження, і тепер ми не дивимося на ботулотоксин як на отруту, яка викликає страшну хворобу ботулізм: зараз це лікувальний препарат, який допомагає багатьом.

За матеріалами http: allseason.ru