Ін'єкції ботулотоксину стали методом вибору при низці важких, резистентних до традиційної терапії станів. Дотримання розроблених на основі клінічного досвіду правил застосування ботулотоксину дозволяє зберегти чутливість пацієнтів до препаратів, що містять його, протягом тривалого часу.
Ботулінічний токсин типу А (БТ–А) – білок, що складається з важкого (100 кD) та легкого (50 кD) ланцюжків, з'єднаних дисульфідним містком, є найбільш сильнодіючим токсином з 7 антигенно–різних нейротоксинів, синтезованих анаеробною бактерією Cl . botulinum. Висока тропність БТ-А до холінергічним нервовим закінченням та його здатність блокувати екзоцитоз ацетилхоліну (АЦХ) у синаптичну щілину нервово-м'язового синапсу за рахунок деструкції білкового комплексу SNAP-25 дозволяють досягти стану довготривалої хімічної денервації при локальному внутрішньом'язовому. Клінічний ефект БТ-А проявляється у вигляді м'язової релаксації та можливості корекції порушень тонусу м'язів та рухів. Однак терапевтична дія БТ-А оборотна. Трансмісія АЦХ відновлюється шляхом спроутингу нервових терміналей та формування нових синаптичних контактів, що зазвичай відбувається протягом 3–4 місяців та знову забезпечує іннервацію паралізованого м'яза. Тому ін'єкції БТ-А слід повторювати.
Можливість використання терапевтичного потенціалу ботулінічного токсину вперше була висловлена Kerner J. на початку XIX століття. Пророче передбачення Кернера збулося 1981 р., коли офтальмолог Scott А. опублікував перше повідомлення про лікування косоокості за допомогою БТ-А. Scott А. проклав шлях клінічним дослідженням БТ-А у багатьох медичних спеціальностях - офтальмології, неврології, отоларингології, педіатрії, гастроентерології, урології, косметології та ін. За минулі чверть століття намітилася стійка тенденція до розширення як офіційних,
Обґрунтування лікування ботулінічним нейротоксином
БТ-А діє як на екстрафузальні м'язові волокна, так і на інтрафузальні волокна м'язових веретен, знижуючи цим активність альфа- і гамма-мотонейронів. Це дозволило використовувати токсин при станах з підвищеною м'язовою активністю, таких як дистонія та спастичність. БТ-А також блокує виділення трансмітера в закінченнях пре-і постгангліонарних холінергічних нервів вегетативної нервової системи, що пробудило інтерес до його застосування при підвищеній активності гладких м'язів (наприклад, ахалазії) або патологічної активності залоз (наприклад, гіпергідрозі). Дослідження останніх років свідчать про здатність БТ-А інгібувати вивільнення глютамату, пов'язаного з геном кальцитоніну, а також медіатора запалення субстанції Р, що дозволяє більш обґрунтовано застосовувати БТ-А у лікуванні больових синдромів.
Безпека лікування БТ-А
У зв'язку з тим, що БТ-А все ширше використовується при великому спектрі дозволених і незатверджених показань, важливо мати максимальні знання про його безпеку та переносимість. Визнано, що лікування БТ-А має дуже гарний профіль безпеки та переносимості. На користь цього твердження свідчить багаторічний клінічний досвід застосування токсину при ряді терапевтичних показань, включаючи дистонію, спастичність, розлади гладкої мускулатури, захворювання залоз та болючі синдроми. Безпека БТ-А зазнавала ретельної клінічної оцінки у численних рандомізованих плацебо-контрольованих та відкритих дослідженнях при широкому спектрі терапевтичних показань.
Лікування із застосуванням БТ-А може супроводжуватися виникненням незначної кількості побічних ефектів, зумовлених, головним чином, локальною дифузією токсину в сусідні області: наприклад, дисфагія після ін'єкції БТ-А у м'язи шиї при лікуванні кривошиї або птоз верхньої повіки та диплопія у випадках лікування БСП або ГС. Обмеження дифузії нейротоксину з місця ін'єкції пов'язане з дозою препарату, об'ємом розчину, що ін'єктується, і технікою виконання ін'єкції. Як продукований токсином ступінь хемоденервації тканин-мішеней є дозозалежним, так і побічні ефекти БТ-А прийнято вважати дозозалежними. Проте є й протилежні думки. Так, Lees AJ та співавт. не знайшли кореляції між дозою токсину і частотою дисфагії при лікуванні цервікальної дистонії (ЦД). що підтверджується результатами електроміографічного дослідження (ЕМГ). Локальний механізм дії БТ-А мінімізує ризик розвитку системних ефектів, які можуть мати імунну природу – наприклад, поодинокі випадки грипоподібних симптомів, невропатії плечового сплетення. Описано також поодинокі випадки генералізованої слабкості (ботулізмо-подібний синдром), патогенез розвитку якої залишається не ясним. Припускають, що ступінь зв'язування токсину з рецепторами нервових закінчень, що знову виросли, є ослабленим, і дія БТ-А після повторних ін'єкцій може маніфестувати на відстані від місця ін'єкції за рахунок певного системного поширення.
У зв'язку з кореляцією клінічного ефекту даного виду терапії зі ступенем локальної блокади нервово-м'язової трансмісії використання БТ-А при захворюваннях з попереднім ушкодженням нервово-м'язової передачі протипоказано. У літературі описаний випадок системного ефекту при локальному введенні токсину як субклінічного міастенічного синдрому. Однак у публікаціях останніх років можна зустріти описи успішного застосування препаратів ботулотоксину при лікуванні спастичної кривошиї у пацієнтів, які страждають на міастенію.
Оскільки терапія БТ-А передбачає проведення регулярних повторних ін'єкцій, питання безпеки лікування протягом тривалого періоду дуже важливе. Опубліковані дослідження довгострокового застосування БТ-А підтверджують збереження сприятливого профілю безпеки. Небажані явища, що спостерігалися при цьому, зазвичай локалізовувалися в місці ін'єкції, були легкою або помірною мірою вираженості, були оборотними і несистемними. Мета-аналіз безпеки та переносимості БТ-А показав, що єдиними побічними ефектами, які спостерігалися достовірно частіше при лікуванні ЦД та БСП у порівнянні з контролем, були локальна слабкість та птоз. Загалом результати рандомізованих контрольованих випробувань та досвід багаторічного застосування БТ-А у клініці характеризують даний метод лікування як безпечний з потенційно нижчим ризиком ускладнень порівняно з альтернативними видами терапії.
Офіційно затверджені протипоказання до застосування БТ-А нечисленні. До них відноситься вагітність, а при гострих стадіях різних захворювань введення наступної дози рекомендується відкласти до одужання. У літературі, однак, немає жодного повідомлення про негативний вплив БТ-А на вагітність, перебіг пологів або новонародженого. Більше того, ряд публікацій свідчить про безпечне повторне застосування БТ-А під час вагітності.
Нарешті, широко поширене використання БТ-А для корекції гіперкінетичних зморшок у здорових осіб є ще одним вагомим доказом безпеки цієї терапії.
Практичні аспекти лікування БТ-А
БТ-А ін'єктується в уражені тканини-мішені (поперечно-смугасті та гладкі м'язи, залози, шкіра). Вибір ефективної дози залежить переважно від м'язової маси – більші м'язи вимагають великих дозувань. Найменші дози можуть знадобитися хворим з попередньою слабкістю, жінкам та пацієнтам з невеликою масою тіла.
Патологічно активні м'язи характеризуються наявністю м'язової гіпертрофії, щільності, хворобливості та видимої патологічної м'язової активності. ЕМГ може бути корисною для контролю введення БТ-А в дрібні або глибокі м'язи.
Блокада холінергічної трансмісії, індукована БТ-А, зазвичай зберігається протягом 3-4 місяців. Хворі потребують повторних ін'єкцій з регулярними інтервалами від 12 тижнів. Початок покращення відзначається зазвичай через 1-2 тижні після введення БТ-А.
Ефективність лікування БТ-А
БТ-А зарекомендував себе як високоефективний метод лікування. На ступінь клінічної ефективності БТ-А впливають багато факторів, таких як доза, кількість та місце ін'єкцій, активність м'язів та температурний режим. Підвищена температура пригнічує ефект БТ-А, і, навпаки, гіпотермія збільшує середню тривалість нервово-м'язового блоку на 7 днів.
Безперечними лідерами за кількістю спостережень та накопиченим досвідом застосування БТ-А є захворювання нервової системи, основу клінічної картини яких становлять м'язові спазми. Локальні ін'єкції БТ-А в м'язи-мішені, що формують патологічні дистонічні рухи та пози, - метод вибору в лікуванні важких та резистентних до інших видів терапії фокальних дистоній, таких як ЦД та БСП. При цих захворюваннях БТ-А забезпечує ефект, достатній для усунення патологічних скорочень м'язів при збереженні нормальної функції.
Від 70 до 90 % пацієнтів, які страждають на ЦД, відзначають значне поліпшення постуральної деформації та чітку аналгетичну дію БТ-А. Точніше введення токсину під контролем ЕМГ дозволяє використовувати менші дозування. Рецидиви хвороби, як правило, не досягають вихідного ступеня тяжкості, у зв'язку з чим дози БТ-А при повторних ін'єкціях можуть бути зменшені. Основною метою лікування ЦД є досягнення стійкої лікувальної ремісії.
Локальні ін'єкції БТ–А стали сьогодні визнаним методом вибору при лікуванні хворих із досить частою формою фокальних дистоній – БСП. Лікування з використанням токсину забезпечує тривалу відсутність симптомів захворювання до розвитку ремісії. Дванадцятирічний спостереження Haussermann P. та співавт. за хворими БСП підтвердило, що лікування БТ-А забезпечує тривалу відсутність симптомів захворювання.
Впровадження БТ-А у практику лікування ДФС призвело до досягнення значного поліпшення майже у 100% випадків. До цілей терапії ДФС відносять забезпечення функціонального поліпшення, і навіть попередження можливих естетичних ускладнень. Elston JS вважає, що БТ-А є найпростішим і найбезпечнішим засобом лікування ГФС, що призводить до ослаблення патологічних м'язових скорочень протягом у середньому 15 тижнів.
Іншим важливим показанням до застосування БТ–А є спастичність – стан гіпертонусу з підвищеними сухожильними рефлексами, що викликається втратою центральними нейронами інгібіторного контролю. Ін'єкції БТ-А припускають новий цілеспрямований підхід до управління спастичності. Показання до призначення БТ-А включають спастичність, що ускладнює функцію та повсякденну активність хворого; спастичність, резистентну до традиційних методів лікування; спастичність, що залучає м'язи-антагоністи, що взаємодіють з функцією агоністів. Використання БТ-А для лікування спастичності має низку переваг. Цей метод простий у виконанні і може бути застосований амбулаторно, причому токсин не викликає побічних ефектів, характерних для препаратів системної дії та інших методик лікування спастичності.
До цілей терапії спастичності БТ-А відносять покращення функції (рухливості та спритності) і, як наслідок, полегшення реабілітації, зменшення болю, запобігання розвитку контрактур, полегшення виконання гігієнічних процедур та покращення якості життя пацієнта. Функціональний ефект, безперечно, є головною метою лікування, досягнення якої, однак, не може бути очікуваним у випадках з обмеженими або відсутніми активними рухами у суглобі.
Серед факторів, що впливають на ефективність терапії спастичності за допомогою БТ-А, додатково виділяють поєднання ін'єкцій із фізіотерапією та іншими реабілітаційними методиками. Комбіноване застосування різних видів лікування на ранній стадії відновлення (менше 12 місяців після інсульту) може покращити довгострокову мобільність пацієнтів. У низці робіт продемонстровано можливість підвищення ефективності лікування спастичності за допомогою електростимуляції. Багато досліджень свідчать про позитивні ефекти ін'єкцій БТ-А в плані підвищення діапазону рухів, зниження м'язового тонусу або поліпшення ходи у пацієнтів, які страждають на ДЦП. До особливостей застосування БТ-А в дитячій практиці відносяться введення токсину в м'яз, що росте, і розрахунок необхідної дози з урахуванням ваги пацієнта. Результати дослідження Eames NWA дозволяють говорити про можливість за допомогою БТ-А збільшити при ДЦП довжину литкового м'яза у дітей, здатних самостійно ходити. клінічного ефекту із середньою тривалістю 19 тижнів у 82 % випадків введення БТ-А. МacLean JG та співавт. розцінюють терапію БТ-А як інтегральний компонент у тривалому лікуванні ДЦП та рекомендують використовувати стимуляцію нерва під час ін'єкції.
Шляхи підвищення ефективності БТ-А при ДЦП включають коректний відбір хворих, коректний вибір м'язів-мішеней, обов'язкове поєднання з фізіотерапією та іншими методами реабілітаційної програми.
Ретроспективне багатоцентрове дослідження з найбільшою кількістю спостережень (758 хворих) було проведено Bakheit А.MO, що повідомило про досягнення при ДЦП хорошого клінічного ефекту з середньою тривалістю 19 тижнів у 82% випадків введення БТ-А. МacLean JG та співавт. розцінюють терапію БТ-А як інтегральний компонент у тривалому лікуванні ДЦП та рекомендують використовувати стимуляцію нерва під час ін'єкції.
Шляхи підвищення ефективності БТ-А при ДЦП включають коректний відбір хворих, коректний вибір м'язів-мішеней, обов'язкове поєднання з фізіотерапією та іншими методами реабілітаційної програми. здатних самостійно ходити.
Ретроспективне багатоцентрове дослідження з найбільшою кількістю спостережень (758 хворих) було проведено Bakheit А.MO, що повідомило про досягнення при ДЦП хорошого клінічного ефекту з середньою тривалістю 19 тижнів у 82% випадків введення БТ-А. МacLean JG та співавт. розцінюють терапію БТ-А як інтегральний компонент у тривалому лікуванні ДЦП та рекомендують використовувати стимуляцію нерва під час ін'єкції.
Шляхи підвищення ефективності БТ-А при ДЦП включають коректний відбір хворих, коректний вибір м'язів-мішеней, обов'язкове поєднання з фізіотерапією та іншими методами реабілітаційної програми. повідомила про досягнення при ДЦП хорошого клінічного ефекту із середньою тривалістю 19 тижнів у 82% випадків введення БТ-А. МacLean JG та співавт. розцінюють терапію БТ-А як інтегральний компонент у тривалому лікуванні ДЦП та рекомендують використовувати стимуляцію нерва під час ін'єкції.
Шляхи підвищення ефективності БТ-А при ДЦП включають коректний відбір хворих, коректний вибір м'язів-мішеней, обов'язкове поєднання з фізіотерапією та іншими методами реабілітаційної програми. повідомила про досягнення при ДЦП хорошого клінічного ефекту із середньою тривалістю 19 тижнів у 82% випадків введення БТ-А. МacLean JG та співавт. розцінюють терапію БТ-А як інтегральний компонент у тривалому лікуванні ДЦП та рекомендують використовувати стимуляцію нерва під час ін'єкції.
Шляхи підвищення ефективності БТ-А при ДЦП включають коректний відбір хворих, коректний вибір м'язів-мішеней, обов'язкове поєднання з фізіотерапією та іншими методами реабілітаційної програми.
Резистентність до лікування БТ-А
Більшість хворих на дистонії та спастичність потребують ін'єкцій БТ-А протягом багатьох років. У деяких випадках чутливість до лікування може бути відсутня вже при першому введенні препарату. Подібна ситуація називається первинною резистентністю. У ретроспективному багатоцентровому дослідженні з великою кількістю спостережень (758 хворих) клінічний ефект був відсутній у 3% випадків ДЦП. Причини первинної резистентності до БТ-А, на думку Poewe W., ймовірно, різнорідні і включають неправильне визначення м'язів для ін'єкцій, невдачі при ідентифікації глибоких м'язів, недостатні дози, а також можливість наявності низьких титрів антитіл, що нейтралізують.
У деяких випадках з добрим початковим ефектом розвивається толерантність до лікування, звана вторинною резистентністю.
Вторинна резистентність може бути викликана утворенням антитіл до токсину. Пацієнти, які отримують більш високі індивідуальні дози або часті бустерні ін'єкції, імовірно мають більш високий ризик появи антитіл. Тому слід вводити найменші ефективні дози БТ-А і так рідко, наскільки це можливо. Рекомендований інтервал між ін'єкціями становить щонайменше 12 тижнів. Припускають, що у молодих пацієнтів ризик утворення антитіл є більш високим.
Яка тактика ведення пацієнтів із позитивними тестами на антитіла, що нейтралізують? Наявність антитіл не є вироком для пацієнта, який позбавляє його надії на можливість ефективного лікування. У подібних хворих є шанс успішної терапії ін'єкціями токсину серотипу B. Крім того, титр антитіл також піддається еволюції. Після припинення лікування БТ-А у більшості пацієнтів титри антиботулотоксинових антитіл типу А зменшуються, надаючи їм можливість повторного застосування препаратів БТ-А.
У випадках з негативними тестами на наявність антитіл можливі інші причини вторинної резистентності, серед яких, на думку Gelb DJ та співавт., головною є можлива зміна дистонічного патерну м'язів шиї при ЦД. Цю зміну можна подолати за допомогою ЕМГ-контрольованих ін'єкцій.
Результати численних досліджень свідчать, що ін'єкції препаратів БТ-А є методом лікування з високим терапевтичним потенціалом. Локальне застосування БТ-А чітко послаблює дистонічні та недистонічні гіперкінези, знижує вираженість спастичності, покращуючи тим самим якість життя хворих та їх функціональні можливості. Терапія БТ-А добре переноситься пацієнтами та характеризується сприятливим профілем безпеки.
За матеріалами .pharmateca.ru
Поділіться:
Додати коментар