"Загадкова молекула століття" - такий епітет ботулінічний токсин заслужив від світової неврологічної спільноти в 2000 році - рівно за тисячолітню історію з початку боротьби з ним, а в останні роки - у зв'язку з ефективним його застосуванням для лікування хворих з різними захворюваннями .
Орлова Ольга Ратмирівна – невролог, доктор медичних наук, професор кафедри нервових хвороб Першого МДМУ ім. І.М. Сєченова та кафедри пластичної та реконструктивної хірургії, косметології та клітинних технологій РНДМУ, Президент Міжрегіональної громадської організації фахівців ботулінотерапії (МООСБТ)
Історія питання та механізм дії ботулотоксину
Ботулізм – важке інфекційне захворювання
Clostridium botulinum - анаеробна бактерія, що продукує теплостійкі суперечки, які, проростаючи, виробляють токсин, званий ботулінічним токсином. Ботулізм – тяжке інфекційне захворювання, що проявляється периферичними паралічами м'язів та вегетативними розладами внаслідок порушення периферичної холінергічної медіації, що викликається ботулінічним нейротоксином. Назва "ботулізм" або "ковбасне отруєння" походить від латинського слова botulus, що означає "чорна (кров'яна) ковбаса".
В даний час відомі 8 серологічних підтипів ботулінічного токсину: A, B, C1, C2, D, E, F, G. Ботулізм у людини можуть викликати серотипи A, B, E, F, G, але найсильнішим є тип А. Як у своїй природній формі, так і у вигляді лікарських форм, ботулінічний токсин є сумішшю різних білків. Основні складові їх частини – нейротоксин (біологічно активний компонент ботулотоксину) та нетоксичні протеїни, що стабілізують молекулу нейротоксину (рис. 1). Амінокислотний склад нейротоксину типу А розшифрований, у легкому ланцюзі міститься 448 амінокислот, у тяжкому – 848. Інші серотипи ботулотоксину (від B до G) відрізняються кількістю та послідовністю амінокислот, головним чином, у легкому ланцюзі.
Механізм дії всіх типів ботулінічних токсинів.
Принциповий механізм дії всіх типів ботулінічних токсинів полягає у пресинаптичній блокаді транспортних білків, що забезпечують транспорт везикул ацетилхоліну через кальцієві канали нервової терміналі периферичного холінергічного синапсу з подальшим викидом ацетилхоліну в синаптичну щілину. Ацетилхолін є медіатором у синапсах парасимпатичної нервової системи, деяких синапсах ЦНС, у соматичних рухових та прегангліонарних симпатичних нервових закінченнях. Холінорецептори знаходяться в скелетних та гладких м'язах, внутрішніх органах, симпатичних та парасимпатичних гангліях. Особливим видом холінорецепторів є Н-холінорецептори аферентних закінчень, розташованих у вегетативних гангліях, де вони по суті є рецепторами сенсорного волокна.
При внутрішньом'язовій ін'єкції ботулотоксину розвиваються 2 ефекти: пряме інгібування a–мотонейронів на рівні нервово–м'язового синапсу та інгібування g–мотонейронного холінергічного синапсу на інтрафузальному волокні. Клінічно це проявляється у вираженому розслабленні ін'єктованих м'язів та значному зменшенні болю в них. При внутрішньошкірній ін'єкції розвивається блокада постгангліонарних симпатичних нервів на 6-8 місяців і припиняється потовиділення.
При локальному введенні в терапевтичних дозах ботулотоксин не проникає через гематоенцефалічний бар'єр і не викликає суттєвих системних ефектів.
Очевидно, є мінімальне пресинаптичне захоплення і зворотний аксональний транспорт з місця його введення, що може бути основою прояву дистантних ефектів препарату. Процес пресинаптичного розщеплення транспортних білків ботулотоксином є незворотним і займає в середньому 30-60 хвилин, тому специфічний ботулінічний антитоксин ефективний лише протягом години після надходження токсину до органів-мішеней.
Незважаючи на те, що клітинні ефекти розвиваються дуже швидко і незворотно, клінічна міорелаксуюча дія препарату після проведеної ін'єкції починає проявлятися через кілька днів: у дрібних м'язах обличчя, гортані, кисті – через 2–7 днів, у великих м'язах шиї, кінцівок та тулуба – через 7–14 днів, у шкірі та екзокринних залозах – через 1–5 днів. Однак є спостереження як миттєвого ефекту, так і відстроченого на 3-4 тижні. Через 1-2 місяці після ін'єкції починається процес відростання нових нервових терміналей від аксонів, де раніше був блокований транспорт ацетилхоліну, з утворенням нових функціонально активних нервово-м'язових синапсів (так званий спрутинг), що призводить зрештою до відновлення м'язових скорочень через 3- 6 місяців після ін'єкції,
Гістологічними дослідженнями доведено, що навіть після 30 повторних ін'єкцій в один і той же м'яз (при лікуванні, наприклад, фокальних дистоній) не виникає незворотної денервації та атрофій.
Ботулотоксин типу А (БТА) блокує SNAP-25, найактивніший транспортний білок. Вся периферична синаптична передача в організмі здійснюється за участю транспортних білків, тому ботулотоксин здатний впливати скрізь, де працюють транспортні білки – у м'язовій тканині, екзокринних залозах, больових рецепторах.
Відповідно, клінічна сфера застосування ботулотоксину (препарати Диспорт, Ботокс) може включати 4 групи різних синдромів:
1 – гіперактивність поперечно-смугастих м'язів (страбізм, геміфаціальний спазм, блефароспазм, спастична кривошия та інші фокальні дистонії, спастичність, ДЦП, ригідність, гіперфункціональні мімічні зморшки, тремор, тики та ін.);
2 – гіперактивність м'язів сфінктерів (ахалазія кардії, порушення сечовипускання – детрузорно-сфінктерна дисинергія, спастичний запор, геморой та тріщини прямої кишки, вагінізм);
3 – гіперфункція екзокринних залоз (гіпергідроз, гіперсалівація, сльозотеча);
синдроми (міофасціальні та м'язово-тонічні синдроми, головний біль напруги, мігрень, лицьові болі).
Винятково важливою є розробка способів посилення та продовження ефекту ін'єкції, оскільки часті повторні ін'єкції можуть призводити до утворення антитіл, а також суттєво здорожчають вартість лікування.
Виявлено, що стійкіші та повніші ефекти токсину виявляються при максимальному м'язовому скороченні, при достатній внутрішньоклітинній концентрації іонів кальцію (і, можливо, калію), при впливі низьких температур. Тому під час підготовки до лікувальної ін'єкції (за 2 тижні) пацієнту рекомендується призначити прийом препаратів кальцію та калію з вітаміном D, безпосередньо перед ін'єкцією та відразу незабаром після неї – охолоджувати ділянку ін'єкції, а також інтенсивно напружувати ін'єкційні м'язи протягом 15–30 хвилин. процедури.
Фізіологічні та клінічні ефекти ботулотоксину А
Наразі накопичилися факти, що свідчать про те, що ефекти БТА при лікуванні фокальних дистоній та інших неврологічних розладів значно складніші та ширші, ніж тимчасовий локальний блок проведення в терміналях a–мотонейронів. Очевидно, є блокада як інтрафузальних, так і екстрафузальних волокон, що може пояснити ширшу зону дії препарату після локального введення. Передбачається дія токсину і терміналі чутливих волокон різної модальності. Зокрема це може пояснити швидкий аналгетичний ефект ін'єкції БТА. За рахунок механізму деаферентації рецепторів м'язових веретен та інших видів чутливих систем БТА може чинити непрямі ефекти на відділи ЦНС, що лежать вище. При дослідженні моторного потенціалу виявлено зменшення латентних періодів його компонентів,
Центральні механізми дії БТА були досліджені при лікуванні хворих на краніальну дистонію (КД) та цервікальну дистонію (ЦД). У 25% випадків виявлено дистантну дію: після ін'єкції препарату у м'язи однієї області у хворих з мультифокальною дистонією спостерігалося зменшення дистонічних розладів в інших областях. Цей ефект не можна пояснити дифузією препарату в сусідні м'язові групи, оскільки дія могла проявлятися у зменшенні дистонії у віддалених м'язах (наприклад, зменшення проявів спазму при лікуванні ЦД та КД). При дослідженні викликаних черевних рефлексів було показано достовірне зниження інтернейронної гіперактивності, характерної для дистонії, хоч і не досягає нормальних показників після першої ін'єкції. Зменшення збудливості спинальних інтернейронів може свідчити вплив БТА на нейрональні системи ЦНС через зниження аферентного потоку до спинного мозку. Такий опосередкований вплив ботулотоксину на стовбурові та спинальні інтернейрони може бути одним із найімовірніших пояснень дистантних ефектів, що спостерігаються у терапевтичній практиці. Зрозуміло, що механізм дії ботулотоксину ширший, ніж тільки локальна міорелаксуюча дія. Клінічні ремісії протягом дистонії, нерідко викликані ін'єкціями препарату, також, можливо, обумовлені тим, що деафферентація рецепторів м'язових веретен, що викликається цим препаратом, здатна призвести до перебудови в нейродинамічному субстраті дистонії. Це дозволяє вважати БТА засобом як симптоматичного, а й патогенетичного лікування дистонії.
Під час бесіди з пацієнтом та/або його родичами необхідно пояснити механізм дії та вплив препарату на основні симптоми захворювання. Дуже важливо поставити реальні цілі планованої ін'єкції, які за кожної нозологічної форми можуть бути різними: зменшення спазму та болю, збільшення обсягу рухів, поліпшення якості життя, розширення соціальної активності, самообслуговування, естетичний ефект тощо.
Не слід підтримувати ілюзорну мрію про “чарівне” лікування після одноразової ін'єкції дорогого препарату. Навпаки, у випадках, коли необхідні повторні ін'єкції (а це більшість випадків), слід заздалегідь обговорити це питання з хворим. Важливо попередити про очікувані (прогнозовані) тимчасові побічні ефекти, пов'язані не стільки з самою процедурою, скільки з особливостями дії препарату при тій чи іншій нозологічній формі. Тоді при побічних ефектах пацієнт легше їх перенесе.
Важливість роботи з пацієнтом при використанні ін'єкцій ботулотоксину
Перед проведенням лікування пацієнту необхідно ознайомитися з протоколом поінформованої згоди та заповнити її, обговорюючи неясні положення з лікарем. Ця необхідна етична процедура робить додаткові гарантії успіху лікування. Якщо це можливо, слід провести відеозапис або фотографування початкового стану пацієнта, а потім повторити після динамічного огляду після ін'єкції. Це є документальним підтвердженням результативності лікування, особливо важливим для пацієнтів, які недооцінюють його результати. Крім того, аналіз відеозаписів допомагає планувати вибір м'язів пацієнта для подальших ін'єкцій.
Приміщення, в якому проводиться ін'єкція, має бути добре освітленим, теплим, просторим, щоб можна було оглянути хворого на повний зріст, роздягненим, та оцінити характер рухових функцій у процесі ходьби. Бажано, щоб пацієнт чи його родичі спостерігали процес підготовки розчину препарату та його дозування у шприці. Слід вітати, якщо хворі обговорюють із лікарем план лікування та навіть вибір м'язів для ін'єкції. Як правило, анестезії для внутрішньом'язових ін'єкцій не потрібно навіть дітям. Поверхнева анестезія лідокаїн-спреєм або гелем “EMLA” проводиться перед внутрішньошкірним введенням препарату при лікуванні гіпергідрозу.
Первинна неефективність зустрічається виключно рідко – менше 0,1% після вперше проведеної ін'єкції. Завжди буває дуже важко зробити висновок про первинну резистентність до препарату, оскільки немає об'єктивних методів, що абсолютно підтверджують факт нечутливості до препарату. Якщо повторна ін'єкція (через 2 місяці після першої) у тій же дозі і в ті ж точки не вплине (об'єктивно і суб'єктивно), можна з великою ймовірністю зробити висновок про первинну резистентність.
Вторинна резистентність (що виникає після повторних ін'єкцій препарату і є наслідком появи нейтралізуючих антитіл до БТА) може бути повною та частковою, об'єктивною та суб'єктивною, постійною та тимчасовою. Роль антитіл не перевищує 10% від загальної кількості всіх причин терапевтичних невдач. Набагато найчастіше причиною незадовільного результату ін'єкції є недостатня доза препарату або неточний вибір м'язів для ін'єкції.
Ботулотоксин в естетичній неврології
Ін'єкції препаратів токсину ботулізму для тимчасового усунення мімічних зморшок обличчя на даний час є дуже поширеною естетичною процедурою. Однак при всій простоті та очевидності естетичного результату процедура ін'єкції ботулотоксину – це завжди вплив на нервову систему, від периферичної нервової терміналі до центральних її відділів, тому втручання у діяльність нервової системи вимагає від лікаря-естетиста як додаткової відповідальності, так і додаткових неврологічних знань. Ця найважливіша галузь естетичної медицини є естетичною неврологією.
В естетичній медицині ботулотоксин найбільше широко використовується для корекції мімічних зморшок, що виникають внаслідок гіперактивності мімічних м'язів. Основна функція мімічних м'язів – невербальна комунікація, передача емоцій людини чи, навпаки, спроба приховати їх за допомогою свідомого стримування мімічних рухів. У дітей та осіб молодого віку складки шкіри, пов'язані з мімічним рухом м'язів при сміхі, плачі, прикрості, увазі, гніві та інших емоціях, розправляються відразу ж після закінчення скорочення відповідних м'язів. У дорослих у тих ділянках, де найчастіше виникають складки, утворюються зморшки, що мають індивідуальний малюнок у кожної людини. Крім м'язових скорочень, на ступінь утворення зморшок впливають такі фактори, як дія гравітації, довкілля, інсоляції,
Мімічні м'язи верхньої половини особи, що мають велике "терапевтичне вікно", є областями оптимальної корекції ботулотоксином. Типові зморшки у цій зоні – горизонтальні складки на лобі, вертикальні складки на переніссі ("зморшки гніву") та радіальні зморшки навколо очей ("гусячі лапки"). М'язи нижньої половини особи в порівнянні з верхньою мають менше терапевтичне "вікно" для ботулотоксину, тому корекція мімічних складок нижньої половини особи нерідко пов'язана з ризиком розвитку небажаної слабкості м'язів, порушення усмішки та артикуляції і на практиці застосовується набагато рідше, ніж корекція верхньої половини особи.
Оцінка деталей анамнезу та неврологічного статусу є необхідним та важливим етапом перед проведенням процедури ін'єкції ботулотоксину, оскільки мімічні зморшки можуть відображати порушення як периферичної, так і центральної іннервації м'язів обличчя. При огляді нерідко виявляється асиметрія обличчя, тому для вирішення питання про те, чи є вона вихідною, фізіологічною, або набутою внаслідок травм, операцій, ураження лицьового нерва при маніпуляціях на обличчі, невропатії лицьового нерва, герпетичного ураження та інших причин, необхідно детально вивчити анамнез та перевірити силу мімічних м'язів та симетричність їх скорочення під час виконання стандартних мімічних проб.
Нейропатія лицевого нерва (НЛН) – досить поширене захворювання. Основні причини ураження лицевого нерва - інфекційно-алергічні, компресійно-ішемічні, травматичні. В даний час зросла кількість пацієнтів з ураженням лицевого нерва за рахунок збільшення кількості побутових та вогнепальних травм, онкологічних захворювань, патології привушної слинної залози та ускладнень після проведення пластичних та реконструктивних операцій та косметичних маніпуляцій. НЛН характеризується випаданням як довільних, і мимовільних рухів мімічних м'язів, втратою рефлексів, м'язової атонією і дегенеративної атрофією м'язів. Зовні це проявляється асиметрією обличчя, яка може виникати не лише за міміки, а й у стані спокою. У пацієнтів виникають серйозні фізичні, функціональні порушення, що знижують якість життя. Порушується естетичне сприйняття особи, що призводить до психологічної травми, дезадаптації у суспільстві.
Лікування НЛН проводиться залежно від етіології, вираженості, тривалості як консервативно, так і хірургічним шляхом. Але навіть при успішному результаті лікування складно досягти повного відновлення функції мімічних м'язів, і асиметрія обличчя може залишитися. За отриманими нами даними клінічного дослідження та електронейроміографії (ЕНМГ), страждає не лише уражена сторона особи, а й здорова. У паретичних м'язах формуються контрактури та синкінезії; на здоровому боці – гіпертонус мімічних м'язів, що посилює асиметрію. Тому необхідно проводити корекцію виявлених порушень як на ураженому, так і на здоровому боці.
Ботулотоксин вводиться в гіпертонічні м'язи здорового боку та в зони контрактур та синкінезій на ураженому боці.
Одним із важливих напрямів естетичної неврології є лікування пітливості. За статистикою гіпергідроз зустрічається у чоловіків у 1,5 рази частіше, ніж у жінок. З причин виникнення гіпергідроз поділяють на первинний (так званий есенціальний) та вторинний (на тлі інших захворювань). За поширеністю гіпергідроз може бути генералізованим та локальним. Есенціальний гіпергідроз – найчастіша форма розладів потовиділення, частіше зустрічається локальний гіпергідроз в області пахвових западин, долонь та стоп. У пацієнтів з есенціальним гіпергідрозом відмічено як збільшення кількості потових залоз, так і підвищення їх реакцій на звичайні, навіть несуттєві стимули. Як правило, есенціальний гіпергідроз проявляється з дитинства, різко посилюючись у пубертатний період.
Перш ніж поставити діагноз есенціального (первинного) гіпергідрозу, необхідно виключити цілу низку захворювань неврологічної, ендокринної та соматичної природи, що викликають вторинний гіпергідроз. В останні роки у всьому світі найбільш популярним способом лікування локального гіпергідрозу стало внутрішньошкірне введення ботулотоксину. Після лікування ніколи не виникає компенсаторний гіпергідроз. Ботулотоксин може застосовуватися для лікування всіх видів локального гіпергідрозу, як первинного, так і вторинного, у тому числі таких рідкісних форм, як гіпергідроз обличчя, голови, пахвинної області.
Важливим напрямом естетичної неврології є аналіз причин побічних ефектів та небажаних явищ. Природа побічних ефектів може бути різною, нерідко побічні ефекти виявляють приховану патологію, зокрема, асиметрія впливу може виявити патологію лицьового нерва, а головний біль може свідчити про залучення системи трійчастого нерва або компенсаторному напрузі потиличних м'язів. У всіх випадках виникнення небажаних явищ першим кроком має стати виявлення діагностично значущих побічних ефектів і подальше неврологічне обстеження, а потім корекція, якщо це можливо, естетичних недоліків.
Неадекватний або несиметричний ефект ін'єкції, навіть у випадках коректного введення та правильно розрахованої дози, може бути пов'язаний з низкою обставин: асиметрія будови м'язів, слабкість сполучної тканини, стан після перенесених операцій, ендокринні та метаболічні порушення, фаза менструального циклу (небажано робити) ін'єкцію під час менструації) та ін. Тому правилом має бути прагнення досягти не максимально можливого, а оптимального естетичного ефекту.
Таким чином, в естетичній неврології пріоритетним стає діагностичний напрямок, що дозволяє лікарю-косметологу на ранніх стадіях запідозрити можливий неврологічне розлад та вжити своєчасних заходів. У цьому сенсі ін'єкція ботулотоксину є не тільки перевіреним та надійним лікувальним та естетичним засобом, але й важливим діагностичним методом.
Стаття друкується у скороченні.
За матеріалами rmj.ru
Estet-portal.com пропонує подивитися майстер-клас Ольги Ратмирівни Орлової з проведення процедури ін'єкцій ботулотоксину – для жінок та чоловіків, який вона представила на XIV Міжнародному симпозіумі з естетичної медицини (Москва, 2015).
Поділіться:
Додати коментар