Процеси старіння та розвитку різних вікових захворювань давно цікавлять вчених усього світу, адже розуміючи їх перебіг, ми зможемо не лише коригувати, а можливо і повністю їх звернути. Однак донедавна залишалося незрозумілим, що запускає процес старіння.
У журналі Science опубліковано дослідження, що доводить зв'язок процесу старіння з погіршенням щільно упакованих пучків клітинної ДНК, яке в майбутньому може призвести до розробки методів профілактики та лікування вікових захворювань, таких як рак, діабет та хвороба Альцгеймера.
Під час свого спільного дослідження вчені Інституту Солка та Китайської академії наук виявили, що генетичні мутації, що лежать в основі синдрому Вернера — розлади, що призводить до передчасного старіння та смерті, спричинені погіршенням зв'язок ДНК, відомих як гетерохроматин.
Відкриття, здійснене завдяки комбінації стовбурових клітин та технології редагування генів, може стати основою для розробки методів протидії віковим змінам шляхом запобігання або ліквідації пошкодження гетерохроматину.
"Наші напрацювання показують, що мутації гена, який викликає синдром Вернера, стають причиною дезорганізації гетерохроматину, і що це порушення структури ДНК є ключовим фактором, що запускає процес старіння," - розповідає Хуан Карлос Іспісуа Бельмонте, глава дослідження. — "Це відкриття не лише дозволило визначити основну причину старіння — деструкцію гетерохроматину, а й показало, що цей процес буде оборотним."
Синдром Вернера є генетичним захворюванням, яке змушує людей хворіти швидше, ніж зазвичай. Воно зустрічається раз на 200 000 чоловік. Люди з цим розладом вже на ранніх етапах життя страждають від вікових захворювань (катаракта, цукровий діабет 2 типу, затвердіння артерій, остеопороз та рак), а тривалість їхнього життя скорочується до 40-50 років.
Захворювання викликано мутацією геліказного гена Вернерського синдрому RecQ, або скорочено ген WRN, який генерує білок WRN. Попередні дослідження показали, що нормальна форма білка – це фермент, який зберігає структуру та цілісність ДНК людини. Мутація цього білка порушує реплікацію та відновлення ДНК та експресію генів, яка, як вважалося, є причиною передчасного старіння. Проте залишалося загадкою, як саме мутований білок WRN порушує ці важливі клітинні процеси.
Під час свого дослідження вчені Інституту Солка спробували визначити, як саме мутований білок WRN викликає такий масштабний клітинний хаос. Для цього вони створили клітинну модель синдрому Вернера, використовуючи технології редагування генів для видалення гена WRN зі стовбурових клітин людини. Ця модель стовбурових клітин захворювання забезпечила вченим безпрецедентну можливість вивчити клітини, що швидко старіють, в лабораторних умовах. Отримані клітини імітували генетичну мутацію, яка відбувається у пацієнтів із синдромом Вернера, тому почали старіти швидше, ніж зазвичай. Під час найближчого розгляду вчені виявили, що вилучення гена WRN також порушило структуру гетерохроматину — ділянок хроматину, що знаходяться протягом клітинного циклу в конденсованому (компактному) стані.
Структура ДНК діє як комутатор для керування активністю генів та керує складними клетоними механізмами. На зовнішній стороні гетерохроматинових пучків є хімічні маркери, відомі як епігенетичні закінчення, які контролюють структуру гетерохроматину. Наприклад, зміни цих хімічних перемикачів можуть змінити структуру гетерохроматину, викликаючи експресію або пригнічення генів.
Дослідники виявили, що делеція гена WRN призводить до дезорганізації гетерохроматину, доводячи важливу роль для білка WRN у підтримці структури гетерохроматину. в ході подальших експериментів було встановлено, що білок взаємодіє безпосередньо з молекулярними структурами, які, як відомо, стабілізують гетерохроматин, що є незаперечним доказом прямого зв'язку мутованого WRN-білка з дестабілізацією гетерохроматину.
"Наше дослідження показало зв'язок між синдромом Вернера та дезорганізацією гетерохроматину, демонструючи молекулярний механізм, через який генетична мутація призводить до загального порушення клітинних процесів, перешкоджаючи епігенетичному регулюванню експресії генів," — розповідає пан Бельмонте. — "Іншими словами, він припускає, що накопичені зміни у структурі гетерохроматину можуть бути головною причиною клітинного старіння. Виникає питання, чи можливо звернути ці зміни, щоб запобігти або навіть вилікувати порушення, пов'язані з віковими змінами".
Щоб остаточно визначити роль дезорганізації гетерохроматину у запуску процесу старіння, будуть потрібні додаткові дослідження. Вони дозволять вченим розібратися, як ця дезорганізація взаємодіє з іншими клітинними процесами, причетними до старіння, як, наприклад, зменшення кінців хромосом, відомих як теломери. Крім того, команда дослідників працює над технологією епігенетичного редагування, щоб звернути епігенетичні зміни, які відіграють важливу роль у процесі мандрівки та розвитку хвороб людини.
Поділіться:
Додати коментар